自新冠疫情爆发以来，疫苗研发一直是医药界最为关心的话题，其中mRNA疫苗因其研发和生产速度快更是被寄予厚望。mRNA疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的mRNA通过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。
mRNA疫苗进入体内如何发挥作用
通常情况下，mRNA疫苗通过胞吞作用以内含体的形式进入细胞质内，为了保证mRNA在翻译前保持完整，mRNA需要在内含体与溶酶体结合前打破内含体包膜并逃离，释放出来的mRNA分子在细胞质里游动，直至游到核糖体，并在此翻译成肽链，最终折叠成蛋白质，这个外源蛋白被称为抗原蛋白，它能刺激免疫系统，诱导针对该抗原的免疫反应，从而达到预防相关疾病的效果。
抗原蛋白在蛋白酶体中分解成较小的抗原片段，片段通过主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子在细胞表面展示给细胞毒性T细胞（就是CD8+T细胞）。活化的细胞毒性T细胞通过分泌细胞分子，如穿孔素、颗粒酶等杀死感染细胞。此外，分泌的抗原可被细胞摄取，并通过MHC II类蛋白在细胞表面呈递给辅助性T细胞（就是CD4+T细胞），辅助性T细胞通过刺激B细胞产生抗体，并通过炎性细胞因子激活吞噬细胞，如巨噬细胞，实现病原体的清除，详见下图。
（图片来源于网络）
mRNA疫苗工业生产流程
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生产阶段 |
细节描述 |
相关杂质 |
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DNA原液的制备 |
构建含目的基因的载体、质粒扩增以及DNA的线性化；也可通过PCR扩增工艺获取 |
宿主菌DNA、宿主菌RNA、宿主蛋白残留、质粒DNA、DNA聚合酶和内切酶等 |
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mRNA原液的制备 |
以线性DNA为模板，利用体外转录技术（IVT）制备mRNA， 此阶段制备的mRNA，包含5'端加帽结构（Cap）和3'polyA加尾结构 |
（1）产品相关杂质：mRNA功能的截短序列（可能来源于转录不完全或mRNA的降解/断裂）、可能导致非特异性免疫反应的双链mRNA序列、加帽不完全的mRNA、去磷酸不完全的mRNA、修饰过度的mRNA、双链RNA、长链RNA、残留模板DNA等； （2）工艺相关杂质：如帽子相关杂质、残留蛋白酶、RNA聚合酶、有机溶剂、金属离子残留、残留酶底物和内毒素等。 |
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mRNA制剂生产 |
采用不同技术将mRNA与纳米递送材料通过自组装形成纳米粒子，经浓缩、纯化以及无菌过滤后进行灌装。LNP是mRNA疫苗递送的最佳选择之一 |
（1）正电荷材料相关杂质，包括材料合成产生的杂质以及mRNA复合过程中可能产生的杂质； （2）不饱和脂质的氧化及相关降解产物； （3）纳米颗粒聚集产生的颗粒物； （4）未组装的脂质分子、阳离子物质；未包封的mRNA；在制剂及贮存过程中可能降解或失活的mRNA等。 |
mRNA疫苗质量保证体系
（图片来源于网络）
鉴于目前mRNA疫苗技术还不够成熟，新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）中，建议考虑的质控项目有：mRNA鉴别、mRNA序列长度、序列完整性及准确性、mRNA理化特性（如pH、外观等）、mRNA含量、加帽率、纯度、产品相关杂质（如不完整mRNA、双链RNA等）、工艺相关杂质（如残留蛋白酶、DNA模板残留、有机溶剂、金属离子残留等）、无菌、内毒素等。
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SCICONS产品信息
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品牌 |
货号 |
英文品名 |
中文品名 |
规格 |
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SCICONS |
10010200 |
Mouse anti double-stranded RNA (J2) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (J2) |
200g |
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SCICONS |
10010500 |
Mouse anti double-stranded RNA (J2) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (J2) |
500g |
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SCICONS |
10040200 |
Mouse anti double-stranded RNA (J5) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (J5) |
200g |
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SCICONS |
10040500 |
Mouse anti double-stranded RNA (J5) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (J5) |
500g |
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SCICONS |
10020200 |
Mouse anti double-stranded RNA (K1) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (K1) |
200g |
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SCICONS |
10020500 |
Mouse anti double-stranded RNA (K1) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (K1) |
500g |
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SCICONS |
10050100 |
Mouse anti double-stranded RNA (J2, J5 and K1) Comparison Kit |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体（J2,J5 and K1)组合试剂 |
3 x 100 µg |
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SCICONS |
10613002 |
Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based) |
双链RNA (dsRNA) ELISA试剂盒(J2) |
Kit |
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SCICONS |
10623002 |
Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based) |
双链RNA (dsRNA) ELISA试剂盒(K1) |
Kit |
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SCICONS |
10623005 |
Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based) |
双链RNA (dsRNA) ELISA试剂盒(K1) |
Kit |
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SCICONS |
10613005 |
Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based) |
双链RNA (dsRNA) ELISA试剂盒(J2) |
Kit |
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SCICONS |
10030010 |
Mouse anti double-stranded RNA (K2) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (K2)（干冰运输） |
10ml |
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SCICONS |
10030005 |
Mouse anti double-stranded RNA (K2) |
小鼠抗双链RNA单克隆抗体 (K2)（干冰运输） |
5ml |
SCICONS总部位于匈牙利的锡兹拉库（Szirák），是一家提供与双链RNA分子杂交的小鼠单克隆抗体的厂家，SCICONS在1990年就开始利用杂交瘤细胞系生产抗双链RNA（anti-dsRNA）的单克隆抗体，客户遍布世界很多国家和地区，在美国有超过一半的州都在使用SCICONS的单克隆抗体，客户包括众多研究机构的学者，发表的文章超过200多篇。SCICONS于2021年4月13日被Nordic-MUbio BV收购。
参考文献：
- 新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）
- Schönborn, J., Oberstrass, J., Breyel, E., Tittgen, J., Schumacher, J. and Lukacs, N. (1991) Monoclonal antibodies to double-stranded RNA as probes of RNA structure in crude nucleic acid extracts. Nucleic Acids Res.19, 2993-3000
- K. Karikó, H. Muramatsu, J. Ludwig, D. Weissman, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucleic Acids Research (2011) 39(21); e142, https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.
- Lukacs, N. (1997) Detection of sense:antisense duplexes by structurespecific anti-RNA antibodies. In: Antisense Technology. A Practical Approach, C. Lichtenstein and W. Nellen (eds), pp. 281-295. IRL Press, Oxford.
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